Makalah Tantang Pemfigus

BAB I

PEMFIGUS

1.1 PENDAHULUAN

Pemfigus adalah penyakit vesikobulosa atau penyakit kulit berlepuh adalah kelainan kulit yang ditandai dengan timbulnya ruam primer berupa vesikel dan bula. Vesikel atau bula terjadi akibat gangguan kohesi sel-sel intradermal atau adesi dermo-epidermal junction yang dapat menyebabkan terjadinya influks cairan. Pada dasarnya pemfigus dapat dibagi menjadi 4 tipe utama, yaitu : pemfigus vulgaris, pemfigus eritematous, pemfigus foliaceus dan pemfigus vegetans.(2,3)

1.2  SEJARAH

Sejarah penemuan pemfigus, dan berbagai bentuknya, tercantum dalam tulisan klasik Lever tentang Pemfigus dan Pemfigoid. Baik pemfigus vulgaris maupun pemfigus foliaceus, keduanya merupakan satu spektrum penyakit. Berbagai hal tentang spektrum penyakit ini telah diberi nama yang unik, namun karena gambaran penyakit ini berupa cairan, maka penyakit yang diderita oleh pasien biasanya lebih berat dari nama yang diberikan. Sehinga penderita pemfigus vulgaris bisa menunjukkan penyakit yang lebih lokal, satu bentuk yang disebut dengan pemfigus vegetans of Hallopeau. Bentuk ini mungkin meluas dan menyatu menjadi pemfigus of Neumann. Terakhir, pada penyakit yang lebih berat, bisa muncul pemfigus vulgaris di seluruh tubuh. Serupa dengan hal ini, penderita pemfigus foliaceus juga bisa menunjukkan kelainan yang lebih lokal, yakni pemfigus eritematosus. Namun penderita ini seringkali berubah menjadi pemfigus foliaceus yang menyebar lebih luas.

            Temuan Beutner dan Jordon pada tahun 1964 tentang antibodi di dalam sirkulasi terhadap permukaan sel keratinosit pada sera penderita pemfigus vulgaris merupakan pelopor pemahaman kita bahwa pemfigus vulgaris adalah penyakit autoimun spesifik jaringan pada kulit dan mukosa. Pada akhirnya, hasil kerja kedua ahli ini telah membawa penemuan autoantibodi pada penyakit bullosa autoimun kulit yang lain.(5)

1.3       EPIDEMIOLOGI

Prevalensi  pemfigus  pada  pria  dan  wanita kurang lebih sebanding. Usia rata-rata saat onset penyakit sekitar 50 – 60 tahun; namun, kisarannya cukup lebar, dan penyakit ini bisa mulai muncul pada usia lanjut dan anak.(5)

1.4       INSIDENS dan PREVALENSI

Insidens pasti dan prevalensi pemfigus vulgaris dibanding pemfigus foliaceus sangat tergantung pada populasi yang diteliti. Pemfigus vulgaris lebih sering dijumpai pada ras Yahudi dan mungkin pada penduduk di dataran Laut Tengah. Predominasi ras yang sama tidak dijumpai untuk pemfigus foliaceus. Oleh sebab itu, pada wilayah yang banyak dihuni oleh ras Yahudi, insidens pemfigus vulgaris dan juga rasio pemfigus vulgaris dibanding pemfigus foliaceus cenderung lebih tinggi. Sebagai contoh, di Yerusalem insidens pemfigus vulgaris diestimasi sebesar 1,6 per 100.000 populasi, sedangkan di Finlandia, di mana ras Yahudi dan orang dari Laut Tengah sangat sedikit, insidens jauh lebih rendah, yakni 0,76 per 1 juta populasi. Di samping itu, di New York dan Los Angeles, rasio kasus pemfigus vulgaris terhadap pemfigus foliaceus sekitar 5 : 1, sementara di Finlandia sekitar 0,5 : 1. Di Perancis, insidens pemfigus vulgaris sebesar 1,3 kasus per 1 juta populasi/tahun dan pemfigus foliaceus sebesar 0,5 kasus per 1 juta populasi/tahun.(5)

1.5 ETIOLOGI dan PATOGENESA

Mikroskop elektron

Pemeriksaan ultrastruktural terhadap bulla pada pemfigus terfokus pada gambaran desmosome, karena bagian ini merupakan perbatasan perlekatan sel dengan sel yang paling menonjol pada epitel skuamus kompleks. Penelitian awal terhadap lesi pemfigus vulgaris menunjukkan hilangnya kontak membran sel dengan sel di antara perbatasan desmosome yang masih intak, yang kemudian diikuti pemisahan dan hilangnya desmosome. Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa larutnya desmosome atau tidak terbentuknya desmosom mengakibatkan timbulnya bulla. Sebagai contoh, biopsi kulit yang tidak terkena pada penderita pemfigus vulgaris menunjukkan kerusakan desmosome dan penurunan jumlah desmosome. Di samping itu, pemberian serum pemfigus vulgaris pada biakan keratinosit ternyata dapat mempengaruhi struktur desmosome karena menyebabkan penarikan tonofilamen yang normalnya melekat pada plak desmosome.

            Serupa dengan hal ini, pada lesi pemfigus foliaceus, hasil pemeriksaan mikroskop elektron melaporkan adanya abnormalitas desmosome pada tahap akantholsis awal. Sebelum terjadi hal ini nampaknya tonofilamen terlebih dulu akan ditarik dari plak padat desmosome. Kemudian terjadi penurunan atau hilangnya desmosome. Pemeriksaan mikroksop elektron ini sulit diinterpretasikan menyangkut kapan hal ini terjadi, namun semua temuan tersebut menunjukkan bahwa, minimal pada beberapa stadium akantholisis, desmosome akan mengalami kerusakan.   

Immunopatologi

Immunofluoresensi. Karakteristik pemfigus vulgaris adalah ditemukan adanya autoantibodi IgG terhadap permukaan sel keratinosit. Autoantibodi ini pertama kali ditemukan di dalam sera penderita melalui pemeriksaan immunofluoresensi direk dan tidak lama setelahnya berhasil ditemukan pada kulit penderita dengan pemeriksaan immunofluoresensi direk. Pada dasarnya, semua penderita pemfigus vulgaris atau pemfigus foliaceus aktif menunjukkan hasil positif pemeriksaan immunofluoresensi direk untuk IgG permukaan sel keratinosit di kulit sekitar lesi (Gbr. 59-1A). Diagnosis pemfigus masih dipertanyakan jika hasil pemeriksaan immunofluoresensi direk negatif. Tergantung pada substrat yang dipakai untuk pemeriksaan immunofluoresensi direk, lebih dari 80% penderita pemfigus memiliki IgG permukaan sel antiepitel yang ada di dalam sirkulasi (Gbr. 59-1B). Penderita dengan kelainan lokal awal dan mereka yang telah mengalami remisi kemungkinan besar memperlihatkan hasil negatif pada pemeriksaan immunofluoresensi direk.

            Penderita pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus menunjukkan temuan pemeriksaan immunofluoresensi direk dan indirek yang sama untuk IgG di permukaan sel epidermis pada seluruh lapisan epidermis. Oleh sebab itu, kita tidak mungkin membedakan kedua penyakit ini hanya berdasar pola immunofluoresensi. Namun, substrat yang dipakai untuk mendeteksi antibodi pemfigus yang melekat pada immunofluoresensi direk sangat mempengaruhi pemeriksaan ini. Secara umum, esofagus monyet lebih sensitif untuk mendeteksi antibodi pemfigus vulgaris, dan eosfagus marmut merupakan substrat yang paling baik untuk mendeteksi antibodi pemfigus foliaceus.

            Ada korelasi positif namun kurang kuat antara titer antibodi anti permukaan sel yang ada di dalam sirkulasi dengan aktivitas penyakit pada pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus. Meski korelasi ini dapat dijumpai secara umum, dan meski pasien dalam kondisi remisi sering menunjukkan remisi serologik dengan hasil immunofluoresensi direk dan indirek negatif, ternyata aktivitas penyakit pada pasien secara individual tidak selalu berkorelasi dengan titer antibodi. Oleh sebab itu, dalam menangani pasien ini dari hari ke hari, pemantauan aktivitas penyakit jauh lebih penting daripada pemantauan titer antibodi.

            Baru-baru ini, antigen-specific enzyme-linked immunosorbent assays terbukti lebih sensitif dan spesifik (yakni dapat membedakan pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus) daripada immunofluoresensi, dan titernya berkorelasi jauh lebih baik daripada korelasi titer immunofluoresensi direk dengan aktivitas penyakit.

            Pemfigus  eritematosus  adalah  bentuk  lokal  dari  pemfigus  foliaceus   dengan

temuan immunofluoresensi direk yang khas yakni immunoreaktan, biasanya IgG dan C3, di zona membrana basalis kulit muka yang eritem. Immunoreaktan ini dijumpai selain IgG permukaan sel epidermis.

Antigen Pemfigus

Fakta immunologik dan kloning molekuler menunjukkan bahwa antigen pemfigus adalah desmogleins, suatu glikoprotein transmembran desmosome (organela yang penting untuk perlekatan antar sel). Mikroskop immunoelektron berhasil menentukan letak antigen pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus di permukaan sel keratinosit, yakni pada perbatasan desmosom.

            Penentuan karakteristik antigen pemfigus di tingkat molekuler berhasil mengkonfirmasi kalau antigen ini adalah molekul yang ada di dalam desmosom. Pemeriksaan immunopresipitasi dan immunobloting dengan ekstraks dari biakan keratinosit atau epidermis menunjukkan bahwa antigen pemfigus foliaceus (dan juga antigen fogo selvagem) adalah desmoglein 1, suatu glikoprotein transmembran desmosom dengan berat molekul 160 kDa.

            Kloning molekuler antigen pemfigus vulgaris yang mengkode cDNA berhasil menemukan desmoglein 3, yakni isoform desmoglein lain yang dikode oleh gen berbeda. Semua penderita pemfigus vulgaris memiliki antibodi anti-desmoglein 3, dan sebagian dari penderita ini juga memiliki antibodi anti-desmoglein 1. Penderita pemfigus vulgaris dengan lesi lebih dominan di membrana mukosa cenderung hanya memiliki antibodi anti-desmoglein 3, sementara mereka dengan lesi mukokutan biasanya memiliki antibodi anti desmoglein 3 dan anti-desmoglein 1. Status kedua antibodi ini pada sebagian penderita pemfigus vulgaris berbeda dengan status antibodi tunggal pada penderita pemfigus foliaceus, yang hanya memiliki antibodi terhadap desmoglein 1.

            Desmoglein 1 dan 3 memiliki kaitan erat dengan anggota golongan supergen cadherin. Anggota asli dari golongan ini (seperti E-cadherin) adalah molekul adhesi sel homofilik, transmembran, yang tergantung pada kalsium. Diduga, desmoglein memiliki fungsi serupa dengan desmosome. Sera pemfigus foliaceus dan pemfigus vulgaris akan mengikat epitop yang sesuai dan sensitif calsium pada desmoglein 1 dan 3, sehingga kemungkinan mempengaruhi fungsi perlekatan yang sensitif kalsium. Meski molekul permukaan  sel  lain, seperti  reseptor  asetilkoline, dapat mempengaruhi adhesi, namun

keterlibatannya dalam patofisiologi pemfigus masih kontroversial.

Patofisiologi akantholisis

Autoantibodi pemfigus baik dari penderita pemfigus vulgaris maupun penderita pemfigus foliaceus, keduanya bersifat patogenik. Munculnya pemfigus vulgaris pada neonatus menunjukkan bahwa IgG ibu dapat melintasi plasenta dan menimbulkan penyakit. Namun, pemfigus foliaceus pada neonatus sangat jarang terjadi.

            Pada dasarnya, pemfigus vulgaris neoatus terjadi karena perpindahan IgG secara pasif ke tubuh janin. Penelitian eksperimen transfer pasif serupa membuktikan bahwa IgG pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus mengakibatkan akantholisis pada lapisan suprabasal dan granuler dari epidermis, jika ditambahkan ke kulit pada biakan organ. Akantholisis yang dipicu oleh antibodi pada sistem ini terjadi tanpa peran komplemen atau sel inflamasi.

            Bukti lain yang lebih jelas tentang patologi pemfigus melalui autoantibodi berasal dari penelitian transfer pasif IgG pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus ke bayi tikud. Pada tikus timbul bulla dan erosi yang secara klinis dan histologis mirip tipe pemfigus. Fiksasi komplemen tidak perlu dilakukan untuk menimbulkan penyakit ini, dan berdasar observasi ini, fragmen immunoglobulin Fab monovalen sekalipun akan bersifat patogenik pada tikus ini.

            Penelitian lain menunjukkan bahwa autoantibodi penyebab patologi pada pemfigus adalah antibodi yang ditujukan pada desmoglein 1 dan 3. IgG yang afinitasnya telah dimurnikan dari sera pemfigus vulgaris pada domain ekstrasel desmoglein 3 dapat menyebabkan akantholisis suprabasal, suatu temuan histologik yang khas untuk lesi pemfigus vulgaris, jika disuntikkan ke bayi tikus. Di samping itu, domain ekstraseluler desmoglein 3 dapat menyerap sifat patogenik antibodi di dalam sera pemfigus vulgaris pada bayi tikus. Serupa hal ini, domain ekstraseluler desmoglein 1 juga dapat menyerap semua antibodi patogen dari sera pemfigus foliaceus, dan antibodi yang afinitasnya telah dimurnikan pada pemfigus vulgaris bersifat patogenik. Terakhir, model pemfigus vulgaris aktif pada hewan eksperimen dapat dibuat dengan memberi imunisasi tikus yang tidak dapat mentoleransi desmoglein 3 (yakni tikus dengan gen desmoglein 3 telah mengalami delesi) untuk membentuk respon imun terhadap desmoglein 3. Setelah pemindahan secara pasif dari tikus yang telah diimunisasi ke tikus normal, maka tikus normal secara klinis dan histologik menunjukkan lesi pemfigus vulgaris yang khas dan memiliki antibodi anti-desmoglein 3 pada kulit dan sera.

            Data ini dengan kuat menunjukkan bahwa autoantibodi pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus terhadap desmoglein 3 dan 1, akan menyebabkan timbulnya bulla pada penyakit ini. Data terbaru menunjukkan bahwa autoantibodi ini juga mempengaruhi fungsi adhesi antar sel pada desmoglein atau ikut berperan dalam pembentukan desmoglein. Jika memang secara patofisiologi pemfigus berasal dari antibodi ini yang secara langsung menghambat fungsi desmoglein, maka tindakan mempengaruhi fungsi desmoglein dengan cara lain dapat menimbulkan proses mirip pemfigus. Hipotesis ini baru-baru ini diuji melalui rekayasa genetik terhadap tikus dengan sasaran delesi pada gen desmoglein 3. Fenotip tikus ini sangat mirip dengan penderita pemfigus vulgaris, dengan bulla suprabasal muncul di mukosa oral dan kulit. Data ini sesuai dengan pendapat bahwa autoantibodi akan secara langsung menyebabkan hilangnya adhesi keratinosit.

            Fakta lain bahwa inaktivasi desmoglein menyebabkan timbulnya bulla pemfigus berasal dari penelitian impetigo bullosa dan staphylococcal scalded-skin syndrome, yang disebabkan oleh toksin eksfoliatif yang dilepaskan oleh Stafilokokus aureus. Desmoglein 1 adalah reseptor spesifik untuk toksin eksfoliatif. Enzim secara proteolitik akan memecah desmoglein 1, sehingga timbul bulla yang identik dengan yang dijumpai pada pemfigus foliaceus. Sehingga inaktivasi desmoglein 1 dapat menyebabkan timbulnya bulla yang identik dengan bulla pada pemfigus foliaceus, dan temuan ini menunjukkan bahwa antibodi anti-desmoglein 1 pada penderita pemfigus foliaceus juga menginaktivasi desmoglein 1.

            Meski antibodi anti-desmoglein pada pemfigus bisa secara langsung menginaktivasi desmoglein pada desmosome, antibodi ini kemungkinan juga mempengaruhi perlekatan desmoglein ke desmosome. Melalui cara ini, pada akhirnya terjadi penurunan desmosome pada target desmoglein tertentu.

            Jika penurunan atau inaktivasi isoform desmoglein menyebabkan timbulnya bulla, lantas mengapa bulla pada pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus memiliki lokasi jaringan spesifik yang tidak berkorelasi dengan tempat di mana antibodi tersebut berikatan seperti ditunjukkan oleh pemeriksaan immunofluoresensi ? Pada pemfigus foliaceus misalnya, antibodi anti-desmoglein 1 menempel di seluruh bagian epidermis dan membrana mukosa, namun bulla hanya muncul di epidermis superfisial. Gambaran yang berlawanan ini dapat dijelaskan melalui kompensasi desmoglein, seperti tampak pada Gambar 59-2. Konsep kompensasi desmoglein berasal dari asumsi bahwa autoantibodi terhadap satu isoform desmoglein hanya akan menginaktivasi isoform ini saja dan akan mengekspresi isoform lain pada area yang sama dan dapat mengkompensasi adhesi. Kompensasi desmoglein juga menjelaskan mengapa pemfigus foliaceus neonatal sangat jarang dijumpai, meski antibodi anti-desmoglein 1 dapat melintasi plasenta; pada kulit neonatus, berbeda dengan kulit dewasa, terjadi ekspresi desmoglein 3 bersamaan dengan desmoglein 1 di lapisan epidermis superfisial. Kebenaran kompensasi desmoglein telah terbukti dengan temuan bahwa tikus transgenik dengan ekspresi desmoglein 3 di lapisan epidermis superfisial yang dipercepat ternyata dapat terproteksi dari timbulnya bulla akibat perpindahan pasif IgG pemfigus foliaceus.

Respon imun abnormal dan gen respon imun

Dibanding populasi yang sesuai, penderita pemfigus vulgaris memiliki antigen major histocompatibility complex (MHC) class II dengan frekuensi lebih tinggi. Di antara ras Yahudi Ashkenazi yang menderita pemfigus vulgaris, didapatkan dominasi haplotype HLA-DR4 melalui pemeriksaan serologik, sedangkan pada kelompok etnis lain yang menderita pemfigus vulgaris lebih sering dijumpai allele DQ1. Kendati demikian, hubungan dengan kerentanan terkena penyakit ini nampak semakin menonjol pada analisis allele MHC pada tingkat genetik untuk menentukan urutan asam amino molekul permukaan sel yang dikode oleh allele tersebut. Penderita dengan serotipe DR4 hampir selalu memiliki allele tak lazim yang disebut DRB1*0402, dan penderita dengan serotype DQ1 hampir selalu memiliki allele yang jarang dijumpai yakni DQB1*0503.

            Allele MHC ini mengkode molekul permukaan sel yang dibutuhkan untuk presentasi antigen ke sistem imun; sehingga, diduga molekul MHC klas II yang berhubungan dengan penyakit ini dapat mempresentasikan peptide desmoglein 3 ke sel T. Temuan yang sejalan dengan hipotesis ini adalah peptida tertentu dari desmoglein 3, yang diduga cocok untuk kantung ikatan peptida DRB1*0402, mampu merangsang sel T pada tubuh pasien. Di samping itu, pada kantung ikatan ini, jika satu asam amino bermuatan negatif yang spesifik untuk subtipe DRB1*0402 dari DR4 berubah menjadi asam amino muatan positif (yang khas ada pada subtipe DR4 yang lain) melalui proses mutagenesis yang ditujukan pada tempat tersebut, maka peptida desmoglein 3 tidak lagi efektif untuk dipresentasikan ke sel T. Penelitian lain mengkonfirmasi bahwa respon imun pada pemfigus terbatas pada peptide desmoglein tertentu dan gen respon imun yang mengkode molekul presentasi antigen. Penelitian ini menunjukkan bahwa populasi tertentu lebih rentan terkena pemfigus vulgaris karena susunan genetik gen respon imun yang mereka miliki.(5)

BAB II

MANIFESTASI KLINIS

II.1 Pemfigus Vulgaris

            Adalah salah satu penyakit berlepuh dengan pembentukan bula diatas kulit normal dan selaput lendir. Penyebab pastinya belum diketahui, diduga berhubungan dengan autoimun.

            Pemfigus vulgaris merupakan bentuk yang tersering dijumpai (80% semua kasus). Penyakit ini tersebar diseluruh dunia dan dapat mengenai semua bangsa dan ras. Dapat terjadi pada dekade kelima dan keenam, dapat juga terjadi pada semua umur. Frekuensi pada pria dan wanita sama.(4,2)

II.1.1 Patologi

Temuan histopatologik yang khas untuk pemfigus vulgaris adalah bulla suprabasiler disertai akantholisis (Gbr. 59-7). Tepat di atas lapisan sel basal, sel epidermis akan kehilangan kontak sel dengan sel yang normal dan timbullah bulla. Seringkali sejumlah keratinosit (akantholitik) dijumpai di dalam rongga bulla. Sel basal tetap melekat ke membrana basalis, namun tidak menempel dengan sel di sekitarnya; akibatnya, sel ini nampak seperti “deretan batu nisan”. Biasanya, lapisan epidermis bagian atas (1 – 2 lapis sel di atas sel basal) tetap intak, karena sel ini masih menjaga kemampuan adhesi sel. Pemfigus vegetans tidak hanya memperlihatkan akantholisis suprabasal, namun juga papillomatosis papilla dermis dan berhentinya pertumbuhan epidermis ke dermis, disertai hiperkeratosis dan pembentukan skuama-krusta. Di samping itu, lesi pemfigus vegetans mungkin juga memperlihatkan abses intraepidermis yang terdiris atas eosinofil. Lesi pemfigus vulgaris awal mungkin memperlihatkan spongiosis eosinofilik.(5,1)

II.1.2 Gejala klinis

KULIT. Lesi kulit pada pemfigus vulgaris jarang terasa gatal, namun seringkali terasa sakit. Lesi primer pemfigus vulgaris adalah bula kendur, yang bisa muncul di permukaan kulit mana saja (Gbr. 59-3A). Biasanya bulla muncul pada kulit yang nampak normal, namun bisa pula muncul di atas kulit yang eritem. Bulla baru biasanya kendur atau dalam waktu singkat menjadi kendur. Karena bulla ini rapuh, maka bulla yang masih intak mungkin jarang dijumpai. Lesi kulit yang paling sering muncul pada pasien ini adalah erosi, sering terasa nyeri, selanjutnya menjadi bulla yang pecah. Erosi ini seringkali cukup luas, karena memiliki kecenderungan menyebar ke perifer (Gbr. 59-4A). Dokter dapat mendapatkan temuan yang khas pada penderita pemfigus dengan bulla aktif dengan cara memberikan di sebelah lateral kulit yang nampak normal di sebelah perifer lesi aktif. Hasilnya, epidermis akan terkelupas, yang dikenal juga dengan nama Nikolsky sign (Gbr. 59-4B). Tanda ini tidak spesifik untuk pemfigus vulgaris atau pemfigus foliaceus, namun merupakan temuan yang khas pada penyakit bullosa aktif yang lain, seperti pemfigoid bullosa dan eritema multiforme.

            Pada pasien tertentu, erosi cenderung menyebabkan timbulnya krusta dan jaringan granulasi yang banyak (Gbr. 59-5); yakni, pasien menunjukkan lesi vegetating. Tipe lesi ini cenderung lebih sering muncul di area intertriginosa, di kulit kepala, atau muka (Gbr. 59-5A). Pada pemfigus vegetans of Hallopeau, lesi vegetating dijumpai pada permulaan lesi (Gbr. 59-5B). Sebelum ditemukannya terapi yang efektif untuk pemfigus, prognosis pasien ini tidak seburuk seperti penderita tipe pemfigus vulgaris yang lebih sering dijumpai. Pada pasien lain (seperti mereka yang menderita pemfigus vegetans of Neumann), erosi pemfigus vulgaris yang biasa cenderung berubah menjadi vegetatif. Respon tipe vegetatif juga bisa muncul pada lesi tertentu yang cenderung resisten terhadap terapi dan tetap bertahan untuk jangka waktu lama pada satu tempat. Sehingga lesi vegetating nampaknya merupakan satu pola reaktif kulit terhadap gangguan autoimun pada pemfigus vulgaris, dengan area kulit tertentu menunjukkan kecenderungan lebih besar untuk membentuk vegetating.(5,1)

MEMBRANA MUKOSA. Pada mayoritas pasien, erosi membrana mukosa yang terasa nyeri merupakan tanda pemfigus vulgaris yang menonjol dan mungkin merupakan satu-satunya tanda yang telah muncul selama kurang lebih 5 bulan sebelum muncul lesi kulit. Membrana mukosa yang paling sering terkena adalah rongga mulut, yang mengenai hampir semua penderita pemfigus vulgaris dan sering merupakan satu-satunya area yang terkena (Gbr. 59-3B). Bulla yang masih intak jarang dijumpai, diduga karena bulla bersifat rapuh dan mudah pecah. Erosi yang tersebar dan seringkali luas bisa muncul di bagian manapun dari rongga mulut, meski mungkin paling sering di mukosa bukkal. Erosi ini dapat menyebar sampai mengenai faring dan laring yang akhirnya suara menjadi serak. Seringkali erosi ini sangat mengganggu sehingga pasien tidak bisa makan atau minum dengan benar.

            Membrana mukosa di bagian tubuh lain juga bisa terkena erosi yang terasa nyeri; di antaranya konjungtiva, anus, penis, vagina, dan labia. Bahkan esofagus pernah dilaporkan terkena pada kasus yang jarang.(5)

II.1.3 Histopatologi

Didapatkan gambaran bula intraepidermal suprabasal dan sel-sel epitel yang mengalami akantolisis pada dasar bula menyebabkan tes Tzanck positif. Tes Tzanck berguna menentukan adanya sel-sel akantolitik, bukan diagnosis pasti penyakit pemfigus. Dengan pemeriksaan mikroskop electron diketahui permulaan perubahan patologik berupa perlunakan segmen intraseluler. Juga dapat dilihat kerusakan desmosom dan tonofilamen sebaagai peristiwa sekunder.

Temuan yang khas berupa akantolisis, bentukan bula dan celah intra epidermis dan adanya sel akantolitik yang melapisi bula dan didalam rongga bula.(5,1)

II.1.4 Imunologi

Pada tes imunofloresensi langsung didapatkan antibody interseluler tipe IgG dan C3. Pada tes imunofloresensi tidak langsung di dapatkan antibody pemfigus tipe IgG. Tes yang pertama lebih terpercaya daripada tes ke dua, karena telah menjadi positif pada permulaan penyakit, sering sebelum tes kedua menjadi positif dan tetap positif dalam waktu yang lama meskipun penyakitnya telah membaik.

Antabodi pemfigus ini rupanya sangat spesifik untik pemfigus. Kadar titernya umumnya sejajar dengan beratnya penyakit dan akan menurun dan menghilang dengan pengobatan kortikosteroid.(5)

II.1.5 Diagnosa Banding

            Pemfigus vulgaris dibedakan dengan dermatitis herpetiformis dan pemfigoid bulosa. Dermatitis herpetiformis dapat mengenai anak dan dewasa, keadaan umumnya baik, keluhannya sangat gatal, ruam polimorf, dinding vesikel/ bula tegang dan berkelompok dan mempunyai tempat predileksi. Sebaliknya pemfigus terutama terdapat pada orang dewasa, keadaan umumnya buruk, tidak gatal, bula berdinding kendur dan biasanya generalisata. Pada gambaran histopatologik dermatitis herpetiformis, letak vesikel/ bula di subepidermal.(5)

          

II.2      Pemfigus Foliaceus

            Adalah satu bentuk pemfigus yang memberi gejala klinis berupa vesikel-vesikel yang berdinding tipis yang mudah pecah. Penyebab belum jelas diduga suatu proses autoimun dan terjadi pada umur 40-50 tahun dengan frekuensi antara pria dan wanita sama. Gejalanya tidak seberat pemfigus vulgaris.(4,2)

II.2.1   Patologi

Histopatologi bulla yang masih dini pada penderita pemfigus foliaceus memperlihatkan akantholisis (hilangnya kontak antar sel) tepat di bawah stratum korneum dan lapisan granuler (Gbr. 59-8A). Stratum korneum seringkali terlepas dari permukaan lesi ini. Lapisan epidermis yang lebih dalam, di bawah lapisan granuler, masih tetap intak. Temuan lain yang sering dijumpai adalah pustula subepidermis, disertai neutrofil dan sel akantholitik epidemis di dalam rongga bulla (Gbr. 59-8B). Temuan histologik ini sering tidak dapat dibedakan dengan impetigo bullosa. Pemfigus eritematosus memiliki temuan histologik yang identik dengan pemfigus foliaceus. Seperti halnya lesi pemfigus vulgaris, lesi pemfigus foliaceus yang masih sangat dini juga memperlihatkan spongiosis eosinofilik.(5)

II.2.2   Gejala Klinis

KULIT. Lesi klinis yang khas untuk pemfigus foliaceus adalah erosi berskuama, berkrusta, sering di atas dasar yang eritem. Pada penyakit yang masih dini dan lokal, lesi biasanya berbatas tegas dan tersebar menurut distribusi seboroik, seperti muka, kulit kepala, dan tubuh bagian atas (Gbr. 59-6A). Lesi primer berupa bulla kendur berukuran kecil seringkali samar dan sulit ditemukan. Penyakit ini mungkin tetap lokal selama bertahun-tahun, atau mungkin tumbuh dengan cepat menjadi kelainan yang menyeluruh, sehingga menjadi eritroderma eksfoliativa (Gbr. 59-6B). Paparan sinar matahari dan/atau panas dapat menyebabkan eksaserbasi aktivitas penyakit. Penderita pemfigus foliaceus sering mengeluhkan rasa nyeri dan terbakar pada lesi kulit. Berbeda dengan penderita pemfigus vulgaris, mereka penderita pemfigus foliaceus jarang, bila memang ada, yang mengalami lesi pada membrana mukosa, bahkan pada penyakit yang menyeluruh.

            Istilah yang diberikan untuk pemfigus endemik di Brazil, fogo selvagem (dari bahasa Portugis yang artinya “api yang ganas”), menunjukkan beberapa aspek klinis dari penyakit ini : rasa terbakar pada kulit, eksaserbasi penyakit akibat paparan sinar matahari, dan lesi berkrusta yang membuat pasien seolah-olah telah mengalami luka bakar.(5)

II.3      Pemfigus Eritematous.

Sinonim Senear-Usher syndrome.

 Pemfigus eritematosus adalah bentuk lokal dari pemfigus foliaceus. Lesi berskuama dan berkrusta pemfigus foliaceus yang khas muncul pada area malar muka dan area seboroik yang lain. Pemfigus eritematosus bisa tetap lokal selama bertahun-tahun, atau berubah menjadi pemfigus foliaceus yang lebih menyeluruh. Jika ada aspek pemfigus eritematosus yang unik, maka temuan itu adalah gambaran immunopatologi yang muncul lebih dini. Di samping itu, banyak penderita pemfigus eritematosus menunjukkan temuan serologik curiga suatu systemic lupus erythematosus, terutama adanya antibodi antinukleus, meski sebagian kecil pasien dilaporkan memang menderita kedua penyakit ini secara bersamaan.

II. 4 Pemfigus Vegetans

            Pemfigus vegetans ialah varian jinak pemfigus vulgaris dan sangat jarang ditemukan. Penyebab belum jelas, diduga autoimun. Lebih banyak menyerang usia muda dan frekuensi antara pria dan wanita sama.

• Klasifikasi

Terdapat 2 tipe ialah:

1.      Tipe Neumann

2.      Tipe Hallopeau (pyodermite vegetante)

• Gejala klinis

Tipe Neumann

            Biasanya menyerupai penfigus vulgaris, kecuali timbulnya pada usia lebih muda. Predileksi di muka, aksila genetalia eksterna dan daerah intertrigo yang lain. Khas terdapat bula-bula kendur, menjadi erosi kemudia menjadi vegetati dan proliferative papilomatosa terutama daerah intertrigo. Sering ditemukan lesi oral. Perjalanan penyakit lebih lama dari pemfigus vulagaris, dapat lebih akut, dengan gambaran  pemfigus vulgaris lebih dominan dan dapat fatal.

Tipe Hallopeau

            Perjalanan penyakit kronik, dapat seperti pemfigus vulgaris dan fatal. Lesi primer berupa pustule-pustul yang bersatu, meluas ke perifer, menjadi vegetative dan menutupi daerah yang luas di aksila dan perineum. Di dalam mulut dapat terlihat gambaran khas granulomatosis seperti beledu.

• Histopatologi

Tipe Neumann

Lesi dini sama seperti pada pemfigus vulgaris, kemudian timbul proliferasi papil-papil ke atas, pertumbuhan ke bawah epidermis, dan terdapat abses-abses intraepidermal yang hampir seluruhnya berisi eosinofil.

Tipe hallopeau

            Lesi permulaan sama dengan tipe Neumann, terdapat akantolisis suprabasal, mengandung banyak eosinofil, dan terdapat hiperplasi epidermis dengan abses eosinofilik pada lesi yang vegetatip. Pada keadaan lebih lanjut tampak papilomatosis dan hyperkeratosis tanpa abses.

• Pengobatan

Sama seperti pemfigus vulgaris.

• Prognosis

Tipe Hallopeau lebih baik karena cenderung sembuh.

II. 3 Pemfigus yang dipicu oleh obat

Meski ada laporan kasus sporadis tentang pemfigus yang berhubungan dengan penggunaan beragam obat, namun yang paling signifikan adalah hubungan penyakit ini dengan penicillamine, dan mungkin juga captopril. Prevalensi pemfigus pada pemakai penicillamine diestimasi sekitar 7%. Pemfigus foliaceus (termasuk pemfigus eritematosus) lebih sering dijumpai daripada pemfigus vulgaris pada pasien yang diobati penicillamine ini, meski keduanya bisa terjadi. Temuan pemeriksaan immunofluoresensi direk dan indirek adalah positif pada sebagian besar pasien ini. 3 penderita pemfigus foliaceus yang dipicu oleh obat dan seorang penderita pemfigus vulgaris yang dipicu oleh obat menunjukkan adanya autoantibodi terhadap molekul sama yang terlibat dalam pemfigus sporadis, yakni desmoglein 1 dan desmoglein 3. Oleh sebab itu, dengan pemeriksaan immunofluoresensi dan immunokimia, penderita pemfigus yang dipicu oleh obat mirip dengan pemfigus sporadis.

            Baik penicillamine maupun captopril keduanya mengandung grup sulfhydryl yang mungkin berinteraksi dengan grup sulfhydryl pada desmoglein 1 dan/atau 3, sehingga menyebabkan timbulnya pemfigus, baik secara langsung mempengaruhi molekul adhesi ini, atau yang lebih mungkin, mengubah molekul ini sehingga menjadi lebih bersifat antigenik. Pemberian kedua obat ini juga dapat menimbulkan disregulasis respon imun yang semakin menyeluruh, sehingga timbul autoantibodi yang lain seperti pada myasthenia gravis. Sebagian besar, namun tidak semua penderita pemfigus yang dipicu oleh obat bisa mengalami remisi setelah mereka menghentikan minum obat penyebab.

Penyakit terkait

Myasthenia gravis dan/atau thymoma telah dikaitkan dengan pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus. Sekitar separo kasus pemfigus yang berkaitan adalah vulgaris; separo yang lain adalah foliaceus atau eritematosus. Namun, sebagian besar data ini dilaporkan sebelum ditemukannya pemfigus paraneoplastik sebagai satu kelainan terpisah. Oleh sebab itu, meski thymoma menunjukkan hubungan yang jelas dengan pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus, namun bisa pula berhubungan dengan pemfigus paraneoplastik. Perjalanan myasthenia gravis dan pemfigus nampaknya tidak saling tergantung satu sama lain. Demikian juga, abnormalitas thymus bisa muncul lebih dulu atau setelah onset pemfigus. Abnormalitas thymus bisa mencakup thymoma jinak atau ganas dan hiperplasia thymus. Irradiasi thymus atau thymectomy, meski jelas bermanfaat bagi myasthenia gravis, tidak akan memperbaiki aktivitas penyakit pemfigus. Meski hubungan ini dilaporkan pada minimal 30 kasus, namun temuan thymoma atau myasthenia gravis pada penderita pemfigus vulgaris atau pemfigus foliaceus masih tetap jarang.

            Meski sangat jarang terjadi, pemfigus vulgaris atau pemfigus foliaceus telah dikaitkan dengan pemfigoid bullosa pada pasien yang sama. Terakhir, pemfigus vulgaris jarang berubah menjadi pemfigus foliaceus, dan juga sebaliknya, seperti ditentukan berdasar kriteria klinis, histologis dan immunokimia.

BAB III

TERAPI DAN PROGNOSIS

Sebelum ditemukannya terapi glukokortikoid, pemfigus vulgaris hampir selalu fatal, dan pemfigus foliaceus berdampak fatal pada sekitar 60% pasien. Pemfigus foliaceus hampir selalu fatal pada pasien lanjut usia dengan gangguan medis lain yang menyertai.

            Pemberian glukokortikoid sistemik dan penggunaan terapi immunosupresif telah meningkatkan prognosis penderita pemfigus secara dramatis; namun, pemfigus tetap merupakan penyakit yang dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Infeksi sering menyebabkan kematian, dan karena immunusupresi yang timbul akibat terapi penyakit aktif, maka terapi justru sering menjadi faktor yang memperberat. Dengan terapi glukokortikoid dan immunosupresif, mortalitas (akibat penyakit atau terapi) penderita pemfigus vulgaris setelah 4 – 10 tahun sebesar 10% atau kurang sedangkan untuk pemfigus foliaceus mungkin lebih kecil.

            Pada umumnya disepakati bahwa pemfigus vulgaris, meski pada awalnya hanya terbatas pada area tertentu, harus diobati sejak pertama muncul, karena pada akhirnya lesi akan berubah menyeluruh, dan prognosis tanpa terapi sangat jelek. Di samping itu, kemungkinan lebih mudah untuk mengendalikan penyakit yang masih awal daripada penyakit yang telah menyeluruh dan mortalitas lebih tinggi jika terapi terlambat diberikan.

            Karena pemfigus foliaceus bisa bersifat lokal selama bertahun-tahun, dan prognosis tanpa terapi sistemik masih bagus, maka penderita pemfigus tipe ini tidak perlu diberi terapi sistemik; pemberian glukokortikoid topikal mungkin sudah cukup. Namun, jika penyakit bersifat aktif dan menyeluruh, maka terapi pemfigus foliaceus pada umumnya sama seperti pemfigus vulgaris.

            Pemberian glukokortikoid sistemik, biasanya prednison, merupakan terapi utama untuk pemfigus. Dulu, terutama sebelum ada terapi immunosupresif adjuvant, dosis awal prednison yang direkomendasikan untuk terapi sangatlah tinggi. Namun sekarang, sebagian pihak merekomendasikan dosis setinggi itu, dan banyak pihak merasa kalau dosis sedang atau rendah, terutama jika diberikan dalam bentuk kombinasi dengan terapi immunosupresif dan bila perlu dengan toleransi aktivitas sebagian penyakit sisa, akan menimbulkan komplikasi yang lebih sedikit dan mortalitas lebih rendah. Setelah aktivitas  penyakit  dapat  dikontrol,  penurunan dosis prednison secara bertahap hingga

dosis 2 hari sekali akan menurunkan insidens efek samping glukokortikoid.

            Meski belum ada penelitian dengan kontrol yang dilakukan, sebagian besar penulis merasa kalau obat immunosupresif, seperti mycophenolate mofetil, azathioprine dan cyclophosphamide, memiliki efek mengurangi kebutuhan steroid, menurunkan insidens efek samping terapi, dan dapat meningkatkan jumlah remisi. Regimen terapi sering dimulai dengan obat immunosupresif dan prednison dosis rendah hingga sedang, tergantung aktivitas penyakitnya, meski sebagian penulis menyatakan agar pertama kali menentukan apakah penyakit tersebut memberi respon terhadap terapi glukokortikoid saja. Pada setiap kasus, jika ada kontraindikasi pemberian glukokortikoid, jika glukokortikoid tidak dapat mengontrol penyakit, atau jika dosis rendah yang dibutuhkan untuk meminimalkan komplikasi steroid ternyata tidak efektif, maka pasien harus mendapat terapi adjuvant, biasanya berupa obat immunosupresif.

            Hasil yang diperoleh dengan pemberian prednison dan obat immunosupresif pada penderita pemfigus vulgaris, meski tidak mengendalikan penyakit, ternyata sangat memuaskan. Sebagai contoh, pada penelitian terhadap 29 pasien yang diterapi prednison dan azathioprine, sekitar 50% menunjukkan remisi klinis dan serologik dan terapi dihentikan selama rata-rata follow-up 4 tahun. Banyak diantara pasien ini dianggap sembuh. Hanya 1 pasien pada penelitian ini meninggal dunia karena komplikasi terapi. Aktivitas penyakit pada sebagian besar pasien dapat dikendalikan dengan baik.

            Mycophenolate mofetil, khususnya, telah menunjukkan efek yang cepat dalam menurunkan titer antibodi pemfigus dan menurunkan aktivitas penyakit, bahkan pada pasien yang penyakitnya tidak responsif terhadap azathioprine. Karena diduga memiliki efek samping lebih ringan daripada azathioprine, maka obat ini telah menggantikan azathioprine sebagai obat pilihan pertama untuk pengobatan pasien ini.

            Pemfigus vulgaris lokal awal dapat diterapi dengan prednison dosis relatif rendah (misalnya 40 mg) baik diberikan sejak awal 2 hari sekali atau cepat diturunkan secara perlahan hingga dosis 2 hari sekali, seringkali bersama dengan obat immunosupresif. Keputusan untuk memberi obat immunosupresif pada pasien muda harus memperhatikan potensi meningkatnya insidens keganasan yang mungkin terjadi akibat pemberian obat ini dan risiko infertilitas (terutama akibat cyclophosphamide) dan teratogenitas. Pada sebagian pasien, terutama mereka yang berusia lanjut dengan penyakit masih terbatas atau mereka yang memiliki kontraindikasi dengan pemberian glukokortikoid, maka dapat diberikan obat imunosupresif saja. Karena pasien bisa meninggal karena komplikasi terapi, maka penting untuk memonitor semua pasien secara ketat kemungkinan efek samping, seperti infeksi; diabetes; leukopenia; trombositopenia; anemia; penyakit ulkus gastrointestinal, dan perdarahan, abnormalitas fungsi hati dan ginjal, tekanan darah tinggi, gangguan keseimbangan elektrolit, dan osteoporosis.

            Ada beberapa terapi inovasi lain yang biasanya diberikan jika terapi standard tidak efektif. Misalnya, pemberian pulse intravena methylprednisolone 250 – 1000 mg dalam 3 jam setiap 24 jam selama 4 – 5 hari berturut-turut, dapat menghasilkan remisi jangka panjang dan menurunkan dosis total glukokortikoid yang dibutuhkan untuk mengontrol penyakit. Meski tujuan terapi ini adalah menurunkan insidens komplikasi akibat penggunaan steroid jangka panjang, namun bisa terjadi komplikasi glukokortikoid yang biasa muncul, seperti aritmia jantung dan anafilaksis, dan pemberian obat ini masih menjadi kontroversi. Pulse therapy cyclophosphamide intravena, dengan atau tanpa pulse therapy glukokortikoid, juga dilaporkan dapat menghasilkan remisi pemfigus vulgaris. Pulse cyclophosphamide, yang diberikan secara intravena, dianggap dapat menurunkan dosis harian yang dibutuhkan sehingga akan menekan efek samping yang muncul.

            Plasmapheresis adalah terapi lain untuk pemfigus yang parah, terutama jika penyakit ini tidak responsif terhadap kombinasi prednison dan obat immunosupresif. Meski satu penelitian dengan kontrol menemukan kalau terapi ini tidak efektif, namun penelitian lain menemukan kalau terapi ini dapat menurunkan kadar autoantibodi pemfigus yang ada didalam serum dan mengontrol aktivitas penyakit. Agar diperoleh efektivitas maksimal, mungkin perlu melakukan plasmapheresis pada pasien yang tengah meminum obat immunosupresif untuk mencegah rebound phenomenon antibodi yang bisa terjadi setelah IgG hilang. Pendekatan kreatif lain adalah melalukan plasmapheresis dan pulse therapy cyclophosphamide secara bersamaan agar dihasilkan sitotoksisitas maksimal karena mungkin terjadi proliferasi klone sel B patogenik akibat hilangnya umpan balik negatif IgG pada produksi antibodi. Kendati demikian, apakah pendekatan ini lebih baik daripada hanya menerapkan plasmapheresis pada pasien yang terus mendapat obat immunosupresif masih belum diketahui.

            Metode lain untuk menekan produksi autoantibodi adalah pemberian gamma globulin intravena. Pendekatan ini mungkin tidak efektif pada pemfigus jika dilakukan sebagai terapi tunggal, namun akan memberi manfaat sebagai terapi adjuvant pada kondisi yang gagal memberi respon terhadap terapi yang lebih konvensional.

            Terapi potensial lain untuk pemfigus, yang jarang dilakukan daripada terapi yang telah disebutkan di atas, antara lain terapi immunoablatif tanpa mempertahankan sel stem; pemberian cyclosporine, emas, antimalaria, atau dapsone; dan fotokemoterapi ekstrakorporal.

            Secara keseluruhan, telah dicapai kemajuan yang sangat besar dalam berbagai terapi untuk pemfigus vulgaris sejak sebelum penemuan glukokortikoid, di mana pemfigus vulgaris merupakan penyakit yang mematikan.

* * * * *

 DAFTAR PUSTAKA

1.      Arnold, H.L, Odom. R.B, James, W.D, Andrews Diseases of the skin. Clinical Dermatology, eight edition, 534-559 (W.B Saunders Company, Philadelphia, 1990)

2.      Benny E. Wiryadi. Dalam : Djuanda. A, Hamzah  M, Aisahs, editor.  Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin edisi kelima, Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2007 : 204-209

3.      Karlosentono H. Dalam : Harahap M, editor. Ilmu Penyakit Kulit, Jakarta: Hipokrates, 2000 : 134-138

4.      Siregar R : Atlas Berwarna Saripati Penyakit Kulit edisi kedua, Jakarta: EGC, 2004 : 186-193

5.      Stanley R. Dalam : Freedberg. M, Eisen. Z, Wolff. K, Austen. F, Goldsmith. A, Katz. I, editor. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, vol 1; sixth edition……………………